Hepatotoksisite (Hepatotoxicity) – HolisticHealing Center (HHC Türkiye)

Hepatotoksisite ( Hepatotoxicity )

Hepatotoksisite, ilaçlar, gıda katkı maddeleri, alkol, klorlu çözücüler, peroksidize yağ asitleri, mantar toksinleri, radyoaktif izotoplar, çevresel toksik maddeler ve hatta bazı tıbbi bitkiler gibi ksenobiyotiklere maruz kalmanın neden olduğu karaciğer hasarı veya karaciğer fonksiyonunun bozulması olarak tanımlanır…)Kaynak ScienceDirect® Elsevier BV

İlaca Bağlı Hepatotoksisite 2022

Giriiş

İlaca bağlı hepatotoksisite veya ilaca bağlı karaciğer hasarı (DILI), doğal veya üretilmiş bir bileşiğe akut veya kronik bir yanıttır. .)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

DILI, klinik tabloya (hepatoselüler, kolestatik veya karışık), hepatotoksisite mekanizmasına veya bir karaciğer biyopsisinden elde edilen histolojik görünüme göre sınıflandırılabilir. Gerçek insidansı tahmin etmek zordur, ancak Amerika Birleşik Devletleri’nde akut karaciğer yetmezliğinin (ALF) önde gelen nedeni haline gelmiştir..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Etiyoloji

Kadın cinsiyet, ileri yaş ve artmış vücut kitle indeksi (VKİ) dahil DILI gelişimi ile ilişkili hasta risk faktörleri vardır. 1000’den fazla ilaç ve bitkisel bileşiğin hepatotoksisiteye neden olduğu bilinmektedir ve Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) tarafından LiverTox adı verilen aranabilir bir veri tabanında bulunabilir. ..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

İntrinsik DILI’ye en sık asetaminofen neden olurken, aspirin, tetrasiklin ve A vitamininde daha az görülür ..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Kendine özgü DILI vakalarına şunlar neden olur:

1:Antibiyotikler (%45,4): amoksisilin-klavulanat (en yaygın), sülfametoksazol-trimetoprim, siprofloksasin, izoniazid (INH)

2.Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID’ler)

3.Bitkisel ve diyet takviyeleri (HDS) (%16,1): yeşil çay özü, anabolik steroidler, çok bileşenli besin takviyeleri

4.Kardiyovasküler ilaçlar (%10): statinler, amiodaron

5.Merkezi sinir sistemi (CNS) ajanları: valproat, fenitoin

6.Antineoplastik ilaçlar: tirozin kinaz inhibitörleri, tümör nekroz faktörü inhibitörleri, alfa inhibitörleri, metotreksat..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

ABD’de akut karaciğer yetmezliği ataklarının en yaygın nedenidir (%13-16), ancak yine de akut karaciğer hasarının çok daha az yaygın bir etiyolojisi olduğunu belirtmek önemlidir. etraflı.

İdiosenkratik DILI insidansı kadınlarda erkeklere kıyasla daha yüksektir (%59), bunun nedeni immünomodülatör ilaçlarla hormonal etkileşimler veya farklı farmakokinetikler olabilir. 50 yaşından büyük hastaların muhtemelen artan reçeteli ilaç kullanımı nedeniyle DILI geliştirme olasılığı daha yüksektir…)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Histopatoloji

Tanı için karaciğer biyopsisi gerekmemekle birlikte, ilaca bağlı hepatotoksisite histolojik bulgulara göre sınıflandırılabilir. Histolojik görünüm, diğer teşhisleri dışlayarak bir etiyolojinin belirlenmesine ve dolayısıyla yönetimin yönlendirilmesine de yardımcı olabilir. Aynı zamanda tahminde yardımcı olabilecek bir araçtır…)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Akut hepatoselüler hasar: isoniazid (INH), aspirin ve fenitoinde görülen nekroz ve apoptoz ile şiddetli inflamasyon

Kronik hepatoselüler hasar:

Amoksisilin-Klavulanat,

Valproik asit,

Amiodaronda görülen diğer kronik karaciğer hastalığına benzeyen fibrozis ile yukarıdaki gibi bulgular..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Akut kolestaz: anabolik steroid kullanımında yaygın olarak görülen, hepatoselüler kolestaz ile safra tıkanması

Kronik kolestaz: amoksisilin-klavulanatta görülen safra stazı, portal inflamasyon, safra jürisi, safra tıkaçları ve kanal azlığı..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Steatoz: genellikle tetrasiklin ve valproik asitte görülen mitokondriyal hasarla ilişkili mikroveziküler

Bölgesel nekroz: genellikle içsel DILI’de ve asetaminofen toksisitesinde görülen kötü sonuçlarla ilişkilidir

Granülomlar: daha hafif yaralanmalarla ilişkilidir ve birçok ilaçtan ve hatta kan dolaşımı yoluyla talk maruziyetinden kaynaklanabilir…)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Tarih ve Fiziksel

İlaca bağlı hepatotoksisitede klinik sunumlar çeşitlidir ve çoğu zaman asemptomatik olabilir. DILI en yaygın olarak

sarılık,

ardından halsizlik,

karın ağrısı,

koyu renkli dışkı veya idrar,

mide bulantısı ve

kaşıntı (genellikle kolestatik karaciğer hasarında görülür) şeklinde kendini gösterir. ..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

DILI, diğer karaciğer rahatsızlıklarından ayırt edilmesini çok zorlaştıran akut veya kronik karaciğer yetmezliği olarak ortaya çıkabilir. İmmün aracılı hepatotoksisitede hastalar Ateş, Döküntü, Eozinofili ve hatta Stevens-Johnson sendromu ile başvurabilirler. ..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Hastanın öyküsü, rahatsız edici ajana maruz kaldıktan sonraki 3 ila 6 ay içinde gelişen belirti veya semptomları ortaya çıkaracaktır; bu nedenle, kapsamlı bir ilaç öyküsü çok önemlidir. Fizik muayenede sarılık, sağ üst kadran hassasiyeti ve karaciğer hasarı kronik karaciğer hastalığına yol açtığında bazen hepatomegali olabilir…)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Tedavi / Yönetim

İlaca bağlı hepatotoksisite için temel tedavi, rahatsız edici ajanın uzaklaştırılmasıdır. N-asetil-sistein (NAC), toksik metabolitin detoksifikasyonuna yol açan glutatyonun yenilenmesini teşvik ettiğinden, asetaminofen toksisitesine sekonder intrinsik DILI tedavisidir. Mevcut diğer spesifik tedavi, valproik asit doz aşımı için L-karnitindir. Glukokortikoid tedavisi genellikle DILI’nin histolojik görünümü otoimmün hepatite benzediğinde kullanılır. Bu nedenle rolü sınırlıdır ve genellikle iyileşmenin seyrini değiştirmez. ..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Kolestatik DILI için safra asidi sekestranları veya kaşıntı için antihistaminikler gibi semptomatik tedaviler bir miktar etkinlikle kullanılabilir. DILI progresyonu veya ALF belirtileri veya semptomları olan hastalarda hastaneye yatış gereklidir. ALF’den şüpheleniliyorsa, erken karaciğer nakli düşünülmelidir çünkü ALF ile yüksek mortalite vardır. Yönetimin önemli bir ek yönü, şüpheli ilacın piyasadan çekilmesi gerekip gerekmediğini değerlendirmek için DILI vakalarını düzenleyici kurumlara bildirmektir. ..)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Prognoz

Genel olarak, hastaların% 90’ı iyileştiği için, rahatsız edici ilacın kesilmesinden sonra olumlu bir prognoz vardır. Mortalite riski, daha kötü bir prognozla ilişkilendirilen aşağıdaki kriterleri içeren “Hy yasası” ile tahmin edilebilir: ALT/AST, ULN’nin 3 katından fazla, total bilirubin, obstrüksiyon olmadığında ULN’nin 2 katına kadar ve başka bir açıklama yok belirtilen laboratuvar değerlerinin 65 yaş üstü bireylerde Hy kanunu insidansı daha yüksekti; ancak mortalite farklı değildir. Hepatoselüler hasarın, kolestatik yaralanmadan %10 ila %50 daha yüksek mortalite riskine sahip olması veya bir karaciğer nakli gerektirmesi daha olasıdır. Genel olarak, hastaların yaklaşık %10’u karaciğer nakli gerektirecek kadar ilerler. Karaciğer transplantasyonunu takiben sağ kalım %66’dır...)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

İlaçlarla Hepatotoksisite 2017

Soyut

Hepatotoksisite, ilaçlara maruz kalmanın neden olduğu yaralanma veya karaciğer hasarıdır; nadir görülen ancak ciddi olabilen bir advers ilaç reaksiyonudur…)

En sık ilişkili farmakolojik gruplar

1.Antibiyotikler,

2.Nonsteroidal antiinflamatuar analjezikler (NSAID’ler),

Giriş

İlaca bağlı hepatotoksisite: genel bakış

Hepatotoksisite, ilaçlara veya diğer farmakolojik olmayan ajanlara maruz kalmanın neden olduğu yaralanma veya karaciğer hasarı olarak tanımlanır Yaygın olmayan ancak ciddi olabilen ve bu nedenle sağlık üzerinde önemli bir etkisi olan bir advers ilaç reaksiyonudur

Hepatotoksisite, tüm hastaneye başvuruların 1/600 ila 1/3500’ünü, sarılık nedeniyle hastaneye yatışların %2-3’ünü,

1.Akut sarılık hepatitinin %10’unu (50 yaşın üzerindeki kişilerde %40’tan fazladır) ve %15 ila 30’unu oluşturur.

2.Fulminan karaciğer yetmezliği vakalarının oranı [ 15 , 16]. Amerika Birleşik Devletleri’nde çok merkezli ileriye dönük bir çalışma, Asetaminofen dahil ilaçların akut karaciğer yetmezliğinin en yaygın nedeni olduğunu, vakaların %39’unu açıkladığını ve %12’yi temsil eden viral hepatit A ve B’yi yendiğini göstermiştir..)Kaynak © 2023 IntechOpen

Son 20 yılda Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde

Troglitazon,

Bromfenak,

Trovafloksasin,

Ebrotidin,

Nimesulid,

Nefazodon,

ximelagatran,

Lumiracoxib,

Genel olarak, hastaların% 90’ı iyileştiği için, rahatsız edici ilacın kesilmesinden sonra olumlu bir prognoz vardır…)Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

İlaca bağlı karaciğer hasarı (DILI) ve bitkisel kaynaklı karaciğer hasarı (HILI) iyi bilinmektedir ve semptomatik olarak hem akut hem de kronik karaciğer hastalıklarını taklit edebilir. Amerika Birleşik Devletleri’nde 1000’den fazla reçeteli ilaç ve 100.000’den fazla bitkisel ve diyet takviyesi olduğu bildirilmektedir . ..)Kaynak © 2023 UpToDate

Bireysel bir ilacın karaciğer hasarına neden olma olasılığı 10.000’de 1 ila 100.000 arasında değişmektedir ve bazı ilaçların 100.000’de 100 insidansa sahip olduğu bildirilmiştir (klorpromazin, isoniazid) . DILI’nin dünya çapında tahmin edilen yıllık insidansı, maruz kalan her 100.000 kişide 14 ila 19.1 arasındadır ve vakaların yüzde 30’unda sarılık gelişir . DILI’nin prevalansı ve nedeni coğrafi olarak değişir . DILI, tüm akut hepatit vakalarının yaklaşık yüzde 10’undan sorumludur , yeni sarılıkla başvuran hastaların yüzde 50’sinde akut sarılığın nedenidir ve Batı’daki akut karaciğer yetmezliği vakalarının yaklaşık yarısından sorumludur. ..)Kaynak © 2023 UpToDate

Son 20 yılda Avrupa ve Amerika Birleşik Devletleri’nde

Troglitazon, (Tip II diyabet tedavisi)

Bromfenak

Trovafloksasin

Ebrotidin,

Nimesulid

Nefazodon

ximelagatran

Lumiracoxib

Ek BİLGİ NOTU :Troglitazone (Rezulin) 1997’de troglitazon, tip 2 diyabet tedavisi için tasarlanmış ilk ilaçlardan biri olarak ABD’de kullanım için onaylandı. 2000 yılında 63 kişi aldıktan sonra karaciğer yetmezliğinden öldükten sonra piyasadan çekildi…Kaynak © 2023 Chapel Hill’deki Kuzey Karolina Üniversitesi

Rezulin Karaciğer Hasarı Telafi

Seeger Weiss, Tip II diyabet tedavisinde kullanılan reçeteli bir ilaç olan Rezulin’i içeren Pfizer ve Warner Lambert’e karşı ürün sorumluluk davalarında önemli bir rol oynadı. 2009 yılına kadar Pfizer federal, eyalet ve yerel mahkemelerde 35.000’den fazla Rezulin davasını sonuçlandırdı veya karara bağladı. Rezulin davaları için hükmedilen zararların ödenmesi veya ödenmesi, şirketlere ve yan kuruluşlarına tahmini 750 milyon dolara mal oldu…)

EK BİLGİ NOTU : Bromfenak (Duract)

Soyut

Narkotik olmayan bir analjezik, nonsteroid antiinflamatuar bir ilaç olan Bromfenak, klinik deneyler sırasında serum aminotransferaz seviyelerinde geri dönüşümlü, küçük yükselmeler ile ilişkilendirilmiştir. ..)Destekleyici önlemlere rağmen, tüm deneklerde 5 ila 37 gün içinde ilerleyici karaciğer yetmezliği gelişti, bu da 3 hastada acil karaciğer nakline ve 1 hastada nakil beklerken ölüme yol açtı...)90 günden daha uzun süre terapötik bromfenak dozlarının uygulanması, 4 yetişkin kadında karaciğer nakli veya ölüme yol açan akut karaciğer yetmezliği gelişimi ile ilişkilendirilmiştir..) Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Hepatotoksisite nedeniyle piyasadan çekilen NSAID’lerin sistematik bir incelemesi: bromfenak deneyiminden çıkarılan dersler 2006

Soyut

İlaca bağlı hepatotoksisite, ABD’de akut karaciğer yetmezliğinin (ALF) önde gelen nedenidir ve ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından ilacın onaylanmamasına ve ilacın geri çekilmesine neden olan en yaygın yan etkidir. Hepatotoksisite (bromfenak, ibufenak ve benoksaprofen) nedeniyle İngiltere ve/veya ABD’de üç farklı nonsteroidal antiinflamatuar ilaç (NSAID’ler) geri çekilmiştir.

Pazarlama sonrası ciddi hepatoksisiteyi tahmin edebilecek olası erken sinyalleri belirlemek amacıyla, bu ilaçlar için klinik araştırma verilerinin sistematik bir incelemesi yapıldı. Benoksaprofen hakkında çok sınırlı yayınlanmış veri vardı ve ibufenak veya bromfenak hakkında hiç veri yoktu. FDA’nın halka açık arşivleri bromfenak hakkında bilgi sağlamıştır. Hepatik enzim yükselmesi ve ilaca bağlı olası bir hepatoselüler sarılık vakası ile ilişkili grip benzeri semptomlar, geçmişe bakıldığında, FDA tarafından gözden geçirilen 1195 denekten oluşan veri tabanında ciddi hepatotoksisite sinyalleri olabilir. Onayın ardından, bromfenak için akut karaciğer yetmezliği oranlarının 1:10.000 aralığında olduğu tahmin edilmiştir. Ayrıca, FDA arşivlerinden de erişilen çeşitli ilaçların (simvastatin, takrin, troglitazon ve ximelagatran) güvenlik veri tabanları gözden geçirilmiştir. . Bu veriler, tek başına ALT yükselmelerinin güvenilir bir şekilde ciddi hepatotoksisiteye işaret etmemesine karşın, semptomatik hepatit veya sarılıkla bağlantılı yüksek transaminazların ALF riskinin artmasının habercisi olabileceğini düşündürmektedir. Ancak şu anda, ön onay veritabanları genellikle düşük ciddi hepatotoksisite oranlarını dışlayacak kadar büyük değildir.Telif Hakkı (c) 2006 John Wiley & Sons, Ltd…) Kaynak PubMed Kaynak NCBI Ulusal Tıp Kütüphanesi ABD

Nedenler

Akut karaciğer yetmezliği, karaciğer hücreleri önemli ölçüde hasar gördüğünde ve artık işlev göremediğinde ortaya çıkar. Potansiyel nedenler şunları içerir:Asetaminofen doz aşımı Çok fazla asetaminofen (Tylenol, diğerleri) almak, Amerika Birleşik Devletleri’nde akut karaciğer yetmezliğinin en yaygın nedenidir. Amerika Birleşik Devletleri dışında, asetaminofen parasetamol olarak bilinir. Akut karaciğer yetmezliği, çok yüksek bir asetaminofen dozundan sonra veya birkaç gün boyunca her gün önerilenden daha yüksek dozlardan sonra ortaya çıkabilir…)Siz veya tanıdığınız biri aşırı dozda asetaminofen aldıysa, mümkün olan en kısa sürede tıbbi yardım alın. Tedavi karaciğer yetmezliğini önleyebilir. Karaciğer yetmezliği belirtilerini beklemeyin…)Kaynak © 1998-2023 Mayo Tıp Eğitimi ve Araştırma Vakfı (MFMER).

Reçeteli ilaçlar. Antibiyotikler, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar ve antikonvülsanlar dahil bazı reçeteli ilaçlar akut karaciğer yetmezliğine neden olabilir…)Kaynak © 1998-2023 Mayo Tıp Eğitimi ve Araştırma Vakfı (MFMER).

Bitkisel takviyeler. Kava, efedra, takke ve pennyroyal gibi bitkisel ilaçlar ve takviyeler akut karaciğer yetmezliği ile ilişkilendirilmiştir…)Kaynak © 1998-2023 Mayo Tıp Eğitimi ve Araştırma Vakfı (MFMER).

Tedavi

Akut karaciğer yetmezliği olan kişiler genellikle bir hastanenin yoğun bakım ünitesinde, gerekirse karaciğer nakli yapabilen bir tesiste tedavi edilir. Sağlayıcınız karaciğer hasarını kendisi tedavi etmeye çalışabilir, ancak çoğu durumda tedavi, komplikasyonları kontrol etmeyi ve karaciğerinize iyileşmesi için zaman vermeyi içerir…)Kaynak © 1998-2023 Mayo Tıp Eğitimi ve Araştırma Vakfı (MFMER).

Akut karaciğer yetmezliği tedavileri şunları içerebilir:

Zehirlenmeyi tersine çeviren ilaçlar. Asetaminofen doz aşımının neden olduğu akut karaciğer yetmezliği, asetilsistein adı verilen bir ilaçla tedavi edilir. Bu ilaç ayrıca akut karaciğer yetmezliğinin diğer nedenlerinin tedavisine de yardımcı olabilir. Mantar ve diğer zehirlenmeler de toksinin etkilerini tersine çevirebilen ve karaciğer hasarını azaltabilen ilaçlarla tedavi edilebilir.

Karaciğer nakli. Akut karaciğer yetmezliği tersine çevrilemediğinde, tek tedavi karaciğer nakli olabilir. Karaciğer nakli sırasında, bir cerrah hasarlı karaciğerinizi alır ve onu bir donörden alınan sağlıklı bir karaciğerle değiştirir.

Sağlayıcınız ayrıca semptomlarınızı kontrol etmeye ve akut karaciğer yetmezliğinin neden olduğu komplikasyonları önlemeye çalışacaktır. Bakımınız şunları içerebilir:..)Kaynak © 1998-2023 Mayo Tıp Eğitimi ve Araştırma Vakfı (MFMER).

Gelecek tedaviler

Bilim adamları akut karaciğer yetmezliği için yeni tedaviler, özellikle karaciğer nakli ihtiyacını azaltabilecek veya geciktirebilecekleri araştırmaya devam ediyor. Gelecekteki birkaç potansiyel tedavi araştırılırken, bunların deneysel olduklarını ve henüz mevcut olmayabileceklerini unutmamak önemlidir…)Kaynak © 1998-2023 Mayo Tıp Eğitimi ve Araştırma Vakfı (MFMER).