Hepatosit ölümü
Hepatosit Ölümü: Açık ve Mevcut Bir Tehlike
01 Temmuz 2010
GİRİŞ
Karaciğer, antik çağlardan beri insanlığı büyüleyen muazzam karmaşıklığa sahip bir organdır. Karaciğer, başka hiçbir organın çok sayıda işlevini telafi edememesi nedeniyle hayatta kalmak için gereklidir. Karaciğer, fenotipik olarak farklı birçok hücre tipinden oluşur. Baskın karaciğer hücresi, polarize bir epitel hücresi olan hepatosittir. Hepatositler ara metabolizmayı düzenler, endo ve ksenobiyotikleri detoksifiye eder, kritik dolaşım proteinleri üretir ve safra asidine bağlı safra akışı oluşturur. Karaciğerdeki diğer polarize epitel hücre tipi, safra kanallarını kaplayan ve safra akışını düzenleyen kolanjiyositti . Karaciğerdeki vasküler yapılar, fenestreli bir endotel hücre tipiyle kaplı sinüzoidlerdir Sinüzoidal perisit, hepatik yıldız hücresi olarak da adlandırılır ve perisit işlevlerine ek olarak bir miyofibroblast fenotipine dönüştürülebilir Aktif miyofibroblastlar, kronik hastalık durumlarında karaciğerin coşkulu yara iyileşme tepkisine katkıda bulunur. Karaciğer ayrıca, Kupffer hücreleri, doğal öldürücü (NK) ve doğal öldürücü-T (NKT) hücreleri olarak adlandırılan yerleşik doku makrofajları açısından zengindir ve bu da onu doğuştan gelen bağışıklık sisteminin önemli bir organı haline getirir Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin bu hücreleri genellikle karaciğer hasarına katkıda bulunur ve hasarı şiddetlendirir…)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir…) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
Sinüzoidal endotel hücreleri, kolanjiyositler ve hepatositler her biri çeşitli yaralanma türlerine karşı benzersiz şekilde duyarlıdır ve karaciğer hasarının farklı klinik olarak tanınan sendromlarında rol oynarlar. Örneğin, kolanjiyosit hasarı safra akışının bozulmasına veya kolestaza neden olur ..)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir….) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
sinüzoidal endotel hücre hasarı sinüzoidal tıkanıklık sendromu olarak kendini gösterir , hepatosit hasarı ise karaciğer fonksiyon bozukluğuna neden olur. Herhangi bir kronik karaciğer hasarı formu miyofibroblast aktivasyonuna, düzensiz hepatik fibroza ve siroza neden olabilir . Gerçekten de siroz, portal hipertansiyon, karaciğer yetmezliği ve ölüme yol açtığı için sürekli karaciğer hasarının en kötü sonucudur. Sürekli hücre dönüşümü ve hepatik fibroz, kronik karaciğer hastalıklarının sık görülen bir komplikasyonu olan hepatoselüler karsinomun gelişimi için de uygundur ..)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir…) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
Hepatosit apoptozu, karaciğer hasarı ve karsinogenez mekanizması olarak. Apoptozun karaciğer iltihabı ve fibrozunu tetiklediği kesin mekanizma(lar) belirsiz olmakla birlikte, literatürde iyi tanımlanmıştır. Hücre yenilenmesi aynı zamanda kanser başlatıcı mutasyonlar için bir platform sağlarken, proapoptotik baskı, apoptozu (kanserin ayırt edici bir özelliği) önlemek için mekanizmalar geliştirmek için bir itici güçtür…)
Hepatosit apoptozu çoğu karaciğer hasarı türünde önemli bir adım olarak düşünülebilir ( Şekil 1 ). Artan hepatosit apoptozu inflamasyon ve fibrozla sıkı sıkıya bağlantılıdır Hepatosit hasarı ve dönüşümü karaciğer hücre kanseri için de önemlidir ve apoptozla hücre silinmesi hepatosit mitogenezisini uyarır. Örneğin, hepatositte önemli bir anti-apoptotik protein olan Mcl-1’in koşullu silinmesi yalnızca hepatosit apoptozuna değil, aynı zamanda hepatoselüler karsinogenezi de destekleyen sürekli hücre yenilenmesi için baskıya da neden olur. Görünüşe göre, apoptoz, fibrotik ekstraselüler matriks ve sürekli pro-apoptotik uyarı nedeniyle oluşan hücre yenilenmesi, karaciğer kanserinin gelişmesi için elverişlidir…)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir….) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
III. HEPATOSİT HASARININ TEMEL KAVRAMLARI
Karaciğer fonksiyon bozuklukları ve/veya doğuştan gelen bağışıklık sisteminin artan aktivasyonu, karaciğer stresine neden olarak hepatositlerin hayatta kalmasını tehlikeye atar. Nitekim, serum aminotransferazları gibi hepatosit hasarının biyobelirteçleri tüm insanlarda mevcuttur. Bu biyobelirteçlerin yükselmesinin ve dolayısıyla “sağlıklı bir karaciğer” için sınır değerlerin ne olduğu belirsizdir ve klinik ilgi konusudur . Bununla birlikte, dolaşımda aminotransferazların varlığı bile bazal hepatosit stresi ve değişimi anlamına gelir ve hepatosit fonksiyonlarının büyüklüğü ve çeşitliliği göz önüne alındığında, belki de bir miktar hepatosit hasarı beklenebilir…)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir…) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
A. Hepatosit ve Düşman Ortamı
Dünya çapında alkol kullanımı, ilaçların farmakolojik kullanımı ve düzensiz bileşiklerin (örneğin bitkisel bileşikler, kilo verme takviyeleri vb.) tıbbi kullanımı, hepatotropik virüsler, metabolik sendromda serbest yağ asitlerinin saldırısı, karaciğeri etkileyen bağışıklık aracılı inflamatuar süreçler, genetik durumlar ve daha az yaygın diğer hastalık durumları göz önüne alındığında, karaciğer hasarı tıbbi uygulamada yaygındır. Bu patobiyolojik durumlar ve karaciğeri hasara yatkın hale getiren benzersiz özellikler aşağıda özetlenmiştir.
1. Portal kan akımı, ksenobiyotik biyotransformasyon ve hepatotoksisite
Ksenobiyotikler (canlı bir organizmanın vücuduna yabancı olan ilaç veya etanol gibi kimyasal bileşikler), karaciğer hasarının yaygın bir nedenidir. Karaciğerin ksenobiyotik aracılı hasara duyarlılığı, karaciğerin benzersiz vasküler ve metabolik özelliklerinde
n kaynaklanır. Hepatik kan akışının yaklaşık %75’i portal ven yoluyla doğrudan gastrointestinal organlardan ve dalaktan gelir; hepatik kan akışının diğer %25’i hepatik arterden gelir. Portal kan, bağırsak tarafından emilen ve karaciğere yüksek konsantrasyonlarda iletilen yutulmuş ksenobiyotiklerle zenginleştirilmiştir. Karaciğer, hidroksilasyon, oksidasyon ve konjugasyon reaksiyonları dahil olmak üzere karmaşık bir detoksifiye edici enzim dizisi geliştirerek organizmayı istenmeyen ksenobiyotik maruziyetinden korumak için evrimleşmiştir . Bu detoksifikasyon sistemi birçok ksenobiyotiği zararsız hale getirse ve vücuttan atılmalarını kolaylaştırsa da, kimyasal bileşikleri oldukça reaktif ara bileşiklere dönüştürme potansiyeline de sahiptir. Bu reaktif moleküller karaciğere oldukça zarar verebilir. Bu mekanizmanın yol açtığı karaciğer hasarına bir örnek parasetamoldür..)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir…..) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
Asetaminofen, konjugasyon reaksiyonlarını alt edecek miktarlarda alındığında, hepatositte reaktif metabolit N -asetil -p- benzokinon imin’e (NAPQI) dönüşür ve bu da hepatosit glutatyon depolarının tükenmesine ve hepatositin oksidatif strese karşı savunmasız hale gelmesine neden olur. NAPQI ayrıca proteinlerle protein arilasyonu adı verilen bir süreçte reaksiyona girebilir. Ortaya çıkan oksidatif stres ve protein işlev bozukluğu, mitokondriyal işlev bozukluğuna ve diğer zararlı hücre içi kaskadların aktivasyonuna neden olur ve bu da hem nekroz hem de apoptoz yoluyla hücre canlılığının kaybıyla sonuçlanır ( . Hepatositin glutatyon üretme yeteneğine ekzojen N- asetilsistein sağlayarak yardımcı olmak, akut asetaminofen zehirlenmesini iyileştirmek için klinik bir stratejidir . En ilginç olanı, asetaminofenin neden olduğu ilk hepatotoksisite dalgasının ölümcül karaciğer hasarına neden olmak için yeterli olmayabileceğidir; bunun yerine, karaciğeri büyük olasılıkla tahrip eden şey, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin ikincil aktivasyonudur. Hepatositlerin nekrozla ölümü, doğuştan gelen bağışıklık sistemi tarafından tehlikeyle ilişkili moleküler desen (DAMP’ler) sinyalleri olarak tanınan DNA, ürik asit ve nükleotidler gibi hücre içi bileşenlerin salınmasına neden olur
Ne yazık ki, diğer insan iltihaplı hastalıklarının aksine, alkol kaynaklı akut karaciğer hasarı anti-TNF-α yönelimli tedaviyle iyileştirilemez ve bu nedenle, bu hastalık sürecini anlamak için çok daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır…)HİBELER
Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir…) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
Hepatotropik virüsler
Karaciğer sıklıkla hepatotropik virüslerden etkilenir. Hepatit A virüsü, hepatit E virüsü, sitomegalovirüs, herpes simpleks virüsü ve Epstein Barr virüsüne bağlı enfeksiyonlarda akut karaciğer hasarı meydana gelebilir. Hepatit C virüsü (HCV) ve hepatit B virüsü (HBV) nedeniyle kronik hasar daha da yaygındır . Bir RNA virüsü olan HCV genellikle doğumdan sonra ebeveynlerin maruziyetiyle edinilir ve bireylerin çoğunda kronik hepatite neden olur. Sıklıkla karaciğer sirozuna, karaciğer yetmezliğine ve karaciğer nakli ihtiyacına yol açar Bir DNA virüsü olan HBV genellikle dünyanın endemik bölgelerinde doğum anında dikey olarak bulaşır, ancak cinsel yolla bulaşma dahil olmak üzere ebeveynlerden de bulaşabilir HCV gibi, konağı kronik olarak enfekte edebilir, siroza ve ileri karaciğer hastalığının sekellerine yol açan kronik karaciğer hasarına neden olabilir. HCV ve HBV’nin neden olduğu karaciğer hasarı dünya çapında yaygındır. Hem HBV hem de HCV’deki karaciğer hasarının adaptif ve doğuştan gelen bağışıklık tepkileri tarafından aracılık edildiği düşünülmektedir, çünkü her iki bağışıklık tepkisi de her iki viral karaciğer hastalığında da ortak bir özellik olan hedef hücre apoptozunu indükleyebilir ..)
Karaciğerdeki doğuştan gelen bağışıklık sistemi birçok benzersiz özellik gösterir. Lipopolisakkarit de dahil olmak üzere çok çeşitli uyaranlara karşı tolerans gösterirken, patojenlere karşı hızlı bir yanıt sağlar. Kronik viral enfeksiyonda, doğuştan gelen bağışıklık sistemi viral faktörler tarafından zayıflatılır ve ortotopik karaciğer naklinden sonra allotransplant toleransı gelişebilir. Doğuştan gelen bağışıklık sisteminin aktivasyonu, doğuştan gelen bağışıklığın tanımlayıcı özellikleri olan özgül olmama, doğuştan ve ilk yanıt ile uyumlu olarak, çeşitli etiyolojilere sahip akut ve kronik karaciğer hastalıklarında belirgindir. Bununla birlikte, karaciğerde, hatta kronik hepatitte bile, doğuştan gelen bağışıklık sisteminin devam eden aktivasyonu, inflamasyonun devam etmesinde önemli bir rol oynar. Farelerde asetaminofen kaynaklı akut karaciğer hasarının, ağırlıklı olarak nekrotik hücre ölümü ve intraportal apoptotik hepatosit DNA iletimi ile sonuçlanan ikili modellerinden yararlanılarak, Toll benzeri reseptör 9’un (TLR9), muhtemelen ölü hücreler tarafından salınan DAMP’ler aracılığıyla karaciğer inflamasyonunu düzenlemedeki rolü gösterilmiştir . Ayrıca, asetaminofen kaynaklı karaciğer hasarında hasarlı hepatositlerden DAMP’lerin salınması ve bu sinyallerle Kupffer hücrelerinin aktivasyonu yakın zamanda gösterilmiştir ..)HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir…..) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği
VI. SONUÇLAR
Bu derleme, klinik uygulamada yaygın bir durum olan hepatosit sitotoksisitesinin güncel kavramlarına odaklanmaktadır. Karaciğer hasarı hakkında, özellikle de bu patofizyolojik durumlarda bağışıklık sistemi ve hepatosit arasındaki karmaşık etkileşim hakkında henüz öğrenilecek çok şey vardır. Ayrıca, hücre ölümünün hepatik fibrozu teşvik ettiği mekanizmalar, mevcut kavramların önerdiğinden muhtemelen daha çok yönlü ve ayrıntılıdır. Akılcı terapötik hepatoprotektif stratejiler, karaciğer hasarının nasıl oluştuğunun kapsamlı bir şekilde anlaşılmasına dayanmalıdır. Bu bilgiler elde edildikçe, uygun sonlanım noktalarına sahip klinik çalışmalar geliştirilerek hepatik hasarı ve sonuçlarını en aza indirecek terapötik yaklaşımların oluşturulması umulmaktadır. Umuyoruz ki bu derleme, bu arayışta bir rehber görevi görecektir.
HİBELER Bu çalışma Ulusal Diyabet, Sindirim ve Böbrek Hastalıkları Enstitüsü (NIDDK) RO1 Hibeleri DK-41876 ve DK-63947 (GJ Gores’a), NIDDK T32 Eğitim Hibesi DK-07198-34 (H. Malhi’ye) ve Mayo Vakfı tarafından desteklenmiştir….) Kaynak Telif Hakkı © 2025 Amerikan Fizyoloji Derneği